PD-1：差异化竞争格局

▎Armstrong

国内申报的PD-1单抗或双抗/多抗等已经多达百家，当下的竞争格局围绕靶点组合、联合治疗、新药物形式、适应症探索等多维度展开。

PD-L1小分子抑制剂

2015年开始，关于PD-1/PD-L1的药物化学研究的专利和文章开始呈现爆炸式的增长，背后是小分子抑制剂研发的如火如荼。

红日药业、再极医药、阿诺医药已经申报PD-L1小分子抑制剂，复星医药申报PD-L1/FGFR双靶向小分子抑制剂。除上述企业，和誉医药、微芯生物、歌礼制药、南京圣和、东阳光、药明康德等均在研发PD-L1小分子抑制剂。

双抗/多抗：靶点组合的探索

PD-1单抗之后，双抗/多抗成为最重要的差异化策略，目前最热的组合靶点包括TGFβ、VEGF、CD47、CTLA-4、4-1BB、LAG-3等，PD-1/HER2、PD-1/TIGIT也各有两家药企申报，此外，还有TIM-3、Claudin 18.2等靶点。

联合治疗：涉及靶点组合、适应症探索

联合治疗与双抗/多抗有很多共性考虑，主要是靶点组合和机制协同。如PD-1+TIGIT、PD-1+HER2、PD-1+抗血管（抗体或小分子）等。双抗同样可以进一步做联合治疗，靶点组合的探索空间就得到进一步拓展。以TIGIT为例，除了PD-1/TIGIT双抗和PD-1+TIGIT，还有PD-1+PVRIG+TIGIT，PD-1/CTLA-4+TIGIT等进一步的探索。

以HER2为例，默沙东PD-1+HER2联合治疗获得成功，后续还有有荣昌生物和第一三共的PD-1+HER2 ADC联合治疗，康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4+HER2双抗的联合治疗，石药集团PD-1+HER2双抗的治疗。适应症上也有不同选择，如荣昌生物PD-1+HER2 ADC首先探索了尿路上皮癌，并在15例患者中获得100%的总响应率。

恒瑞医药PD-1开展多项联合治疗，PD-L1/TGFβ双抗也作为迭代PD-1新药进行开发，同样开展了多项联合治疗，包括联合化疗、法米替尼、贝伐珠单抗（BP-102）、HRS2300等。

康方生物为双抗龙头，联合治疗与适应症选择上也颇具特色。PD-L1/CTLA-4双抗AK104已经递交上市申请，PD-1/CTLA-4+仑伐替尼联合一线治疗肝癌，联合安罗替尼一线治疗非小细胞肺癌（以及二线和三线），联合化疗一线治疗非小细胞肺癌，联合阿昔替尼一线治疗肾癌，联合PD-1/VEGF治疗非小细胞肺癌，此外还在开展联合CD73、CD47、VEGFR2的临床。

康方生物PD-1/VEGF双抗联合化疗一线和二线治疗非小细胞肺癌，联合PARP抑制剂治疗卵巢癌，联合化疗治疗三阴乳腺癌，此外还在开展CD47抗体的联合治疗等。

总结

PD-1既是第一代肿瘤免疫的基石，也是新时代双抗/多抗、联合治疗（仅默沙东就有上千项在研的临床研究，如下图）的基石。在这种背景下，新药研发对标PD-1已经难以满足需求，大量的PD-1联合治疗或双抗/多抗很多已经处于后期临床，未来几年将快速成为新的标准疗法。与之相匹配的，当下的新药研发需要与这些联合治疗或双抗/多抗对标，以进一步提升临床获益，进而实现市场价值。

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